Riepilogo: Un nuovo metodo che prende di mira gli astrociti che circondano il cancro al cervello del glioblastoma sradica le cellule tumorali e prolunga la durata della vita nei modelli animali.

fonte: Università di Tel Aviv

Uno studio innovativo dell’Università di Tel Aviv ha efficacemente sradicato il glioblastoma, un tipo altamente letale di cancro al cervello.

I ricercatori hanno ottenuto il risultato utilizzando un metodo che hanno sviluppato sulla base della loro scoperta di due meccanismi critici nel cervello che supportano la crescita e la sopravvivenza del tumore: uno protegge le cellule tumorali dal sistema immunitario, mentre l’altro fornisce l’energia necessaria per una rapida crescita del tumore.

Il lavoro ha scoperto che entrambi i meccanismi sono controllati da cellule cerebrali chiamate astrociti e, in loro assenza, le cellule tumorali muoiono e vengono eliminate.

Lo studio è stato condotto da Ph.D. la studentessa Rita Perelroizen, sotto la supervisione del Dr. Lior Mayo della Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research e della Sagol School of Neuroscience, in collaborazione con il Prof. Eytan Ruppin del National Institutes of Health (NIH) negli Stati Uniti

L’articolo è stato pubblicato sulla rivista cervello ed è stato evidenziato con un commento speciale.

I ricercatori spiegano: “Il glioblastoma è un cancro al cervello estremamente aggressivo e invasivo, per il quale non esiste un trattamento efficace noto. Le cellule tumorali sono altamente resistenti a tutte le terapie conosciute e, purtroppo, l’aspettativa di vita dei pazienti non è aumentata significativamente negli ultimi 50 anni.

“I nostri risultati forniscono una base promettente per lo sviluppo di farmaci efficaci per il trattamento del glioblastoma e di altri tipi di tumori cerebrali”.

dott. Mayo afferma: “Qui abbiamo affrontato la sfida del glioblastoma da una nuova prospettiva. Invece di concentrarci sul tumore, ci siamo concentrati sul suo microambiente di supporto, cioè il tessuto che circonda le cellule tumorali. In particolare, abbiamo studiato gli astrociti, una classe importante di cellule cerebrali che supportano la normale funzione cerebrale, scoperta circa 200 anni fa e chiamata per la loro forma a stella.

“Negli ultimi dieci anni, la ricerca nostra e di altri ha rivelato ulteriori funzioni degli astrociti che hanno alleviato o aggravato varie malattie del cervello. Al microscopio abbiamo scoperto che gli astrociti attivati ​​circondavano i tumori del glioblastoma. Sulla base di questa osservazione, abbiamo deciso di studiare il ruolo degli astrociti nella crescita del tumore del glioblastoma.

Utilizzando un modello animale, in cui potrebbero eliminare gli astrociti attivi attorno al tumore, i ricercatori hanno scoperto che in presenza di astrociti, il cancro ha ucciso tutti gli animali con tumori di glioblastoma entro 4-5 settimane.

Applicando un metodo unico per eradicare in modo specifico gli astrociti vicino al tumore, hanno osservato un risultato drammatico: il cancro è scomparso in pochi giorni e tutti gli animali trattati sono sopravvissuti. Inoltre, anche dopo aver interrotto il trattamento, la maggior parte degli animali è sopravvissuta.

dott. Mayo afferma: “In assenza di astrociti, il tumore è scomparso rapidamente e, nella maggior parte dei casi, non si è verificata alcuna ricaduta, indicando che gli astrociti sono essenziali per la progressione e la sopravvivenza del tumore. Pertanto, abbiamo studiato i meccanismi sottostanti: in che modo gli astrociti si trasformano da cellule che supportano la normale attività cerebrale in cellule che supportano la crescita di tumori maligni?

Per rispondere a queste domande, i ricercatori hanno confrontato l’espressione genica di astrociti isolati da cervelli sani e da tumori di glioblastoma.

Credito: Università di Tel Aviv

Hanno trovato due differenze principali: identificando così i cambiamenti che subiscono gli astrociti quando esposti al glioblastoma. Il primo cambiamento è stato nella risposta immunitaria al glioblastoma.

“La massa tumorale include fino al 40% di cellule immunitarie, per lo più macrofagi reclutati dal sangue o dal cervello stesso. Inoltre, gli astrociti possono inviare segnali che richiamano le cellule immunitarie in punti del cervello che necessitano di protezione.

“In questo studio, abbiamo scoperto che gli astrociti continuano a svolgere questo ruolo in presenza di tumori del glioblastoma. Tuttavia, una volta che le cellule immunitarie evocate raggiungono il tumore, gli astrociti le “convincono” a “cambiare lato” e supportano il tumore invece di attaccarlo.

“In particolare, abbiamo scoperto che gli astrociti cambiano la capacità delle cellule immunitarie reclutate di attaccare il tumore sia direttamente che indirettamente, proteggendo così il tumore e facilitandone la crescita”, afferma il dott. maionese.

Il secondo cambiamento attraverso il quale gli astrociti supportano il glioblastoma è modulando il loro accesso all’energia, attraverso la produzione e il trasferimento di colesterolo alle cellule tumorali.

dott. Mayo: “Le cellule maligne del glioblastoma si dividono rapidamente, un processo che richiede una grande quantità di energia. Con l’accesso alle fonti di energia nel sangue impedito dalla barriera ematoencefalica, devono ottenere questa energia dal colesterolo prodotto nel cervello stesso, in particolare nella “fabbrica di colesterolo” degli astrociti, che di solito fornisce energia ai neuroni e ad altre cellule cerebrali .

“Abbiamo scoperto che gli astrociti che circondano il tumore aumentano la produzione di colesterolo e lo forniscono alle cellule tumorali. Pertanto, abbiamo ipotizzato che, poiché il tumore dipende da questo colesterolo come principale fonte di energia, l’eliminazione di questo apporto farà morire di fame il tumore”.

Successivamente, i ricercatori hanno progettato gli astrociti vicino al tumore in modo che smettessero di esprimere una specifica proteina che trasporta il colesterolo (ABCA1), impedendo loro così di rilasciare colesterolo nel tumore.

Ancora una volta, i risultati sono stati drammatici: senza accesso al colesterolo prodotto dagli astrociti, il tumore è sostanzialmente “morto di fame” in pochi giorni.

Questi straordinari risultati sono stati ottenuti sia in modelli animali che in campioni di glioblastoma prelevati da pazienti umani e sono coerenti con l’ipotesi della fame dei ricercatori.

dott. Mayo osserva: “Questo lavoro getta nuova luce sul ruolo della barriera ematoencefalica nel trattamento delle malattie del cervello. Lo scopo normale di questa barriera è proteggere il cervello impedendo il passaggio di sostanze dal sangue al cervello. Ma in caso di una malattia cerebrale, questa barriera rende difficile la somministrazione di farmaci al cervello ed è considerata un ostacolo al trattamento.

Questo mostra un cervello
Utilizzando un modello animale, in cui potrebbero eliminare gli astrociti attivi attorno al tumore, i ricercatori hanno scoperto che in presenza di astrociti, il cancro ha ucciso tutti gli animali con tumori di glioblastoma entro 4-5 settimane. L’immagine è di pubblico dominio

“I nostri risultati suggeriscono che, almeno nel caso specifico del glioblastoma, la barriera ematoencefalica potrebbe essere benefica per i trattamenti futuri, poiché genera una vulnerabilità unica: la dipendenza del tumore dal colesterolo prodotto dal cervello. Pensiamo che questa debolezza possa tradursi in un’opportunità terapeutica unica”.

Il progetto ha anche esaminato i database di centinaia di pazienti con glioblastoma umano e li ha correlati con i risultati sopra descritti.

I ricercatori spiegano: “Per ogni paziente, abbiamo esaminato i livelli di espressione dei geni che neutralizzano la risposta immunitaria o forniscono al tumore un apporto energetico a base di colesterolo. Abbiamo scoperto che i pazienti con una bassa espressione di questi geni identificati vivevano più a lungo, supportando così il concetto che i geni e i processi identificati sono importanti per la sopravvivenza dei pazienti con glioblastoma”.

dott. Mayo conclude: “Attualmente, gli strumenti per eliminare gli astrociti che circondano il tumore sono disponibili in modelli animali, ma non nell’uomo. La sfida ora è sviluppare farmaci che colpiscano i processi specifici negli astrociti che promuovono la crescita del tumore. In alternativa, i farmaci esistenti possono essere riutilizzati per inibire i meccanismi identificati in questo studio.

“Pensiamo che le scoperte concettuali fornite da questo studio accelereranno il successo nella lotta contro il glioblastoma. Ci auguriamo che i nostri risultati servano come base per lo sviluppo di trattamenti efficaci per questo cancro mortale al cervello e altri tipi di tumori cerebrali”.

A proposito di questa notizia di ricerca sul cancro al cervello

Autore: Ufficio Stampa
fonte: Università di Tel Aviv
Contatto: Ufficio Stampa – Università di Tel Aviv
Immagine: L’immagine è di pubblico dominio

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La regolazione immunometabolica degli astrociti del microambiente tumorale guida la patogenicità del glioblastoma

I tumori maligni al cervello sono la causa di un livello sproporzionato di morbilità e mortalità tra i malati di cancro, una statistica sfortunata che è rimasta costante per decenni. Nonostante i notevoli progressi nella caratterizzazione molecolare di questi tumori, il targeting delle cellule tumorali deve ancora produrre progressi significativi nel trattamento.

Una strategia alternativa consiste nel prendere di mira le cellule nel microambiente del glioblastoma, come gli astrociti associati al tumore. Gli astrociti controllano molteplici processi di salute e malattia, che vanno dal mantenimento dell’omeostasi metabolica del cervello alla modulazione della neuroinfiammazione. Tuttavia, il loro ruolo nella patogenicità del glioblastoma non è ben compreso.

Qui riportiamo che l’esaurimento degli astrociti reattivi regredisce il glioblastoma e prolunga la sopravvivenza del topo.

L’analisi del traslatoma degli astrociti associato al tumore ha rivelato che gli astrociti avviano programmi trascrizionali che modellano i compartimenti immunitari e metabolici nel microambiente del glioma. In particolare, la loro espressione di CCL2 e CSF1 governa il reclutamento di macrofagi associati al tumore e promuove un fenotipo macrofagico pro-tumourgenic.

Contemporaneamente, dimostriamo che il colesterolo derivato dagli astrociti è la chiave per la sopravvivenza delle cellule di glioma e che il targeting dell’efflusso di colesterolo astrocitico, tramite ABCA1, interrompe la progressione del tumore. In sintesi, gli astrociti controllano la patogenicità del glioblastoma riprogrammando le proprietà immunologiche del microambiente tumorale e supportando la dipendenza metabolica non oncogenica del glioblastoma dal colesterolo.

Questi risultati suggeriscono che il targeting della segnalazione immunometabolica degli astrociti può essere utile nel trattamento di questo tumore cerebrale uniformemente letale.


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Partner forzati ma efficaci nel crimine: come gli astrociti guidano la progressione del glioblastoma

Il glioblastoma multiforme (GBM) è il glioma più comune e maligno negli adulti. I pazienti con diagnosi di GBM devono affrontare la prognosi infausta di un’aspettativa di vita mediana di circa 15 mesi.

Con il progredire dei tumori, è probabile che i pazienti presentino gravi complicazioni, come convulsioni epilettiche, edema peritumorale e ipertensione endocranica.

L’estrema aggressività del GBM è il risultato di diverse caratteristiche patologiche. Ad esempio, il GBM si diffonde diffusamente in tutto il SNC, consentendogli di sfuggire agli interventi chirurgici.

Quando il GBM si fa strada attraverso il parenchima, provoca gravi danni ai tessuti e interrompe le funzioni del SNC. Inoltre, il GBM è efficace nel resistere alle radiazioni e alla chemioterapia convenzionali.

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