Modello 3D Anatomia dell'occhio umano

Lo studio ha scoperto che la perdita del fattore derivato dall’epitelio del pigmento proteico è un fattore determinante dei cambiamenti nella retina legati all’invecchiamento.

I topi senza una proteina protettiva negli occhi hanno sintomi che ricordano la degenerazione maculare legata all’età.

Secondo un recente studio del National Eye Institute (NEI) sui topi, la perdita del fattore derivato dall’epitelio del pigmento proteico (PEDF), che protegge le cellule di supporto della retina, può promuovere i cambiamenti legati all’età nella retina.

Le malattie della retina legate all’età, come la degenerazione maculare legata all’età (AMD), possono causare cecità poiché la retina è il tessuto fotosensibile nella parte posteriore dell’occhio. Le nuove informazioni potrebbero aiutare a sviluppare farmaci per fermare l’AMD e altre condizioni di invecchiamento della retina. La ricerca è stata pubblicata nel Giornale internazionale di scienze molecolari. NEI fa parte del National Institutes of Health.

“Le persone hanno chiamato PEDF la proteina” della giovinezza “perché è abbondante nelle retine giovani, ma diminuisce durante l’invecchiamento”, ha affermato Patricia Becerra, Ph.D., capo della Sezione di struttura e funzione delle proteine ​​del NEI e autrice senior dello studio. “Questo studio ha mostrato per la prima volta che la semplice rimozione del PEDF porta a una serie di cambiamenti genetici che imitano l’invecchiamento nella retina”.

La retina è composta da strati di cellule che lavorano insieme per riconoscere e interpretare i segnali luminosi, che il cervello utilizza per produrre la vista. I fotorecettori sensibili alla luce della retina si trovano sopra uno strato di cellule di supporto chiamato epitelio pigmentato retinico (RPE). Quando i fotorecettori rilevano la luce, l’RPE li nutre e ricicla i “segmenti esterni”, che si consumano e le loro punte perdono ogni volta che i fotorecettori rilevano la luce.

Serpin1 lipidi

L’RPE dei topi senza Serpin1 accumula più lipidi rispetto ai topi wild-type. Microscopia confocale a super risoluzione del tessuto RPE da topi wild-type (superiore) e Serpin1-null (inferiore). Le immagini dettagliate a destra sono regioni ingrandite del tessuto RPE ripreso a sinistra (area quadrata tratteggiata). I confini delle cellule RPE sono colorati in rosso e i lipidi accumulati sono colorati in verde. Credito: Ivan Rebustini, NEI

Le cellule dei fotorecettori perdono la capacità di creare nuovi segmenti e di conseguenza perdono la capacità di rilevare la luce se l’RPE non è in grado di fornire loro componenti riciclati delle punte dei segmenti esterni più vecchi. E senza i nutrienti forniti dall’RPE, i fotorecettori muoiono. La senescenza (invecchiamento) o la morte delle cellule RPE nella retina provoca la perdita della vista negli individui con AMD o alcuni tipi di distrofie retiniche.

Precedenti ricerche del team di Becerra e di altri gruppi hanno dimostrato che il PEDF protegge le cellule retiniche, proteggendole sia dal danno cellulare che dalla crescita anormale dei vasi sanguigni nella retina. Le cellule RPE producono e secernono la proteina PEDF. La proteina si lega quindi al suo recettore, PEDF-R, che è anche espresso dalle cellule RPE. Il legame con PEDF stimola PEDF-R a scomporre le molecole lipidiche, componenti chiave delle membrane cellulari che racchiudono i segmenti esterni dei fotorecettori e altri compartimenti cellulari.

Questa fase di scomposizione è una parte fondamentale del processo di riciclaggio del segmento esterno. E mentre i ricercatori sapevano che i livelli di PEDF diminuiscono nella retina durante il processo di invecchiamento, non era chiaro se questa perdita di PEDF stesse causando, o semplicemente correlando, cambiamenti legati all’età nella retina.

Per esaminare il ruolo retinico del PEDF, Becerra e colleghi hanno studiato un modello murino privo del gene PEDF (Serpin1). I ricercatori hanno esaminato la struttura cellulare della retina nel modello murino, scoprendo che i nuclei delle cellule RPE erano ingranditi, il che potrebbe indicare cambiamenti nel modo in cui le cellule[{” attribute=””>DNA is packed.

The RPE cells also had turned on four genes associated with aging and cellular senescence, and levels of the PEDF receptor were significantly below normal. Finally, unprocessed lipids and other photoreceptor outer segment components had accumulated in the RPE layer of the retina. Similar changes in gene expression and defects in RPE metabolism are found in the aging retina.

“One of the most striking things was this reduction in the PEDF receptor on the surface of the RPE cells in the mouse lacking the PEDF protein,” said the study’s lead author, Ivan Rebustini, Ph.D., a staff scientist in Becerra’s lab. “It seems there’s some sort of feedback-loop involving PEDF that maintains the levels of PEDF-R and lipid metabolism in the RPE.”

While at first glance, the retinas of these PEDF-negative mice appear normal, these new findings suggest that PEDF is playing a protective role that helps the retina weather trauma and aging-related wear and tear.

“We always wondered if loss of PEDF was driven by aging, or was driving aging,” said Becerra. “This study, especially with the clear link to altered lipid metabolism and gene expression, indicates the loss of PEDF is a driver of aging-related changes in the retina.”

Reference: “PEDF Deletion Induces Senescence and Defects in Phagocytosis in the RPE” by Ivan T. Rebustini, Susan E. Crawford and S. Patricia Becerra, 13 July 2022, International Journal of Molecular Sciences.
DOI: 10.3390/ijms23147745

The study was funded by the National Eye Institute.

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