Riepilogo: Lo studio rivela un nuovo meccanismo nei neuroni del locus coeruleus causato dalla perdita dell’enzima mitocondriale GPT2 che è implicato nello sviluppo e nella progressione delle malattie neurodegenerative.

fonte: Brown University

Il locus coeruleus è tra le prime regioni del cervello a degenerare nel morbo di Alzheimer e nel morbo di Parkinson, medici e scienziati lo sanno. Ma il motivo per cui quest’area è così vulnerabile è meno compreso.

Mentre continuava la loro esplorazione di un raro disturbo neurogenetico, un team di ricercatori della Brown University ha scoperto spiegazioni che fanno luce su questa importante domanda.

Nel diario Neurobiologia della malattiai ricercatori riportano un nuovo meccanismo di degenerazione nei neuroni del locus coeruleus causato dalla perdita di un enzima mitocondriale, GPT2, che è implicato nel disturbo neurologico su cui si concentrano i ricercatori.

“Questi risultati rappresentano una nuova direzione della ricerca su questa parte davvero importante del cervello”, ha affermato l’autore dello studio, il dott. Eric Morrow, professore di biologia, neuroscienze, psichiatria e comportamento umano presso la Warren Alpert Medical School e direttore del Center for Translational Neuroscience della Brown University.

Situato nel tronco cerebrale, il locus coeruleus è un’area critica che ospita una delle principali fonti di neuroni, fornendo il neurotrasmettitore noradrenalina attraverso proiezioni in tutto il cervello. La noradrenalina è un bersaglio farmacologico comune per molti trattamenti di malattie, ha detto Morrow.

Il locus coeruleus è coinvolto in una varietà di processi cognitivi come attenzione, apprendimento, umore, veglia e sonno. La morte dei neuroni in questa parte del cervello è anche implicata in malattie cognitive come l’Alzheimer e il Parkinson.

Negli ultimi anni, il locus coeruleus è diventato un’area di ampio e intenso interesse di ricerca, ha affermato Morrow. Eppure il suo team inizialmente non ha cercato di studiare questa parte del cervello nei suoi esperimenti.

“Questa è una delle cose che rende questa scoperta così eccitante”, ha detto Morrow. “Questa è stata una scoperta del tutto fortuita che, francamente, avrebbe potuto essere persa. Questo è un esempio di come la ricerca incentrata sull’informazione genetica possa insegnarci lezioni precedentemente impreviste sul cervello”.

Il team, che comprendeva lo studente laureato in neuroscienze Brown Ozan Baytas, aveva studiato come una specifica mutazione genetica fosse implicata in un raro disturbo neurogenetico chiamato deficit di GPT2, una sindrome genetica che il laboratorio Morrow ha segnalato per la prima volta nel 2016.

Il gene di interesse si chiama GPT2 (Glutamate Pyruvate Transaminase 2) e genera un enzima vitale per le vie metaboliche nei mitocondri, i centri energetici delle cellule.

Dopo aver introdotto la mutazione nel gene metabolico nei topi di laboratorio per studiare il deficit di GPT2, i ricercatori hanno scoperto che questa perdita di enzima mitocondriale ha causato la degenerazione del locus coeruleus relativamente presto e selettivamente durante la vita del topo.

L’enzima GPT2 regola la crescita neuronale attraverso il reintegro degli intermedi del ciclo dell’acido tricarbossilico e la modulazione del metabolismo degli aminoacidi.

Nei topi che non hanno l’enzima GPT2, i ricercatori hanno osservato una perdita precoce di neuroni nel locus coeruleus, così come altri segni di degenerazione, come carenza nella sintesi proteica e crescita cellulare stentata.

Una parte specifica del lavoro ha riguardato l’elettrofisiologia dei neuroni. Questi esperimenti sono stati eseguiti nel laboratorio della coautrice Julie Kauer, allora alla Brown e ora professore di psichiatria e scienze comportamentali alla Stanford University.

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Le immagini del documento mostrano indicatori di neurodegenerazione nella parte del locus coeruleus del cervello. Ciò si riflette nei neuroni viola circondati da cellule gliali verdi attivate nel modello animale di carenza di GPT2 (“GPT2-null”). Credito: Brown University

“I nostri risultati suggeriscono che il metabolismo alterato può essere la forza trainante iniziale per la neurodegenerazione nel locus coeruleus”, ha detto l’autore principale dello studio Baytas.

“Individuare le cause esatte di questa degenerazione può informarci sui meccanismi della malattia nel locus coeruleus che possiamo correggere, o meglio ancora prevenire, al fine di fermare la demenza e le relative condizioni comportamentali.

“I risultati nel nostro modello murino di una malattia neurometabolica aprono una nuova prospettiva sulla neurodegenerazione del locus coeruleus e incoraggiano ulteriori ricerche sulla suscettibilità metabolica di questi neuroni”.

A causa dell’attenzione posta sul locus coeruleus nello sviluppo di trattamenti farmacologici, Morrow ha affermato che questa scoperta sulla compromissione precoce di questa regione del cervello interesserà un’ampia gamma di persone nella comunità delle neuroscienze e della neuropsichiatria.

La speranza, ha aggiunto, è che questi studi alla fine culmineranno in bersagli terapeutici per il morbo di Alzheimer e altre malattie neurodegenerative.

A proposito di questa notizia di ricerca sulla neurodegenerazione

Autore: Ufficio Stampa
fonte: Brown University
Contatto: Ufficio Stampa – Brown University
Immagine: L’immagine è attribuita alla Brown University

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La perdita dell’enzima mitocondriale GPT2 provoca la neurodegenerazione precoce nel locus coeruleusdi Ozan Baytas et al. Neurobiologia della malattia


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La perdita dell’enzima mitocondriale GPT2 provoca la neurodegenerazione precoce nel locus coeruleus

Locus coeruleus (LC) è tra le prime aree cerebrali a degenerare nel morbo di Alzheimer e nel morbo di Parkinson; tuttavia, le cause alla base della vulnerabilità dei neuroni LC non sono ben definite.

Qui riportiamo un nuovo meccanismo di degenerazione dei neuroni LC causato dalla perdita dell’enzima mitocondriale glutammato piruvato transaminasi 2 (GPT2). Il deficit di GPT2 è un disturbo neurometabolico infantile recentemente riconosciuto.

L’enzima GPT2 regola la crescita cellulare attraverso il reintegro degli intermedi del ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA) e la modulazione del metabolismo degli aminoacidi. In gpt2-topi nulli, osserviamo una perdita precoce di neuroni positivi alla tirosina idrossilasi (TH) in LC e una ridotta dimensione del soma al giorno 18 postnatale. gpt2-null LC mostra una colorazione positiva selettiva con Fluoro-Jade C.

La perdita di neuroni è accompagnata da microgliosi selettiva e prominente e astrogliosi nella LC. Osserviamo ridotte proiezioni noradrenergiche e livelli di noradrenalina nell’ippocampo e nel midollo spinale.

Registrazioni di intere celle gpt2-le fette null LC mostrano dimensioni ridotte del soma e potenziali d’azione anormali con cinetica di sparo alterata. Sorprendentemente, osserviamo le prime diminuzioni di S6 fosforilato in gpt2-LC nullo, precedente l’aggregazione prominente di p62, aumento del rapporto LC3B-II a LC3B-I e perdita neuronale.

Questi dati sono coerenti con un possibile meccanismo che coinvolge il deficit nella sintesi proteica e nella crescita cellulare, associato successivamente ad autofagia anormale e neurodegenerazione.

Rispetto ai pochi modelli animali genetici con degenerazione LC, la perdita di neuroni LC in gpt2-i topi nulli sono i primi dal punto di vista dello sviluppo. La perdita precoce di neuroni nella LC in un modello di malattia neurometabolica umana fornisce importanti indizi sulla vulnerabilità metabolica della LC e può portare a nuovi bersagli terapeutici.

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