Riepilogo: Un nuovo studio sui roditori rivela un oscillatore che sbatte che consiste in una popolazione di neuroni inibitori nel tronco cerebrale che si attiva a raffiche ritmiche durante i comportamenti di sbattimento.

fonte: MIT

Molte delle nostre funzioni corporee, come camminare, respirare e masticare, sono controllate da circuiti cerebrali chiamati oscillatori centrali, che generano schemi di accensione ritmici che regolano questi comportamenti.

I neuroscienziati del MIT hanno ora scoperto l’identità neuronale e il meccanismo alla base di uno di questi circuiti: un oscillatore che controlla il movimento ritmico avanti e indietro dei baffi tattili, o fruscio, nei topi. Questa è la prima volta che un tale oscillatore è stato completamente caratterizzato nei mammiferi.

Il team del MIT ha scoperto che l’oscillatore sbattente è costituito da una popolazione di neuroni inibitori nel tronco cerebrale che emette scoppi ritmici durante lo sbattimento. Quando ogni neurone si attiva, inibisce anche alcuni degli altri neuroni nella rete, consentendo alla popolazione complessiva di generare un ritmo sincrono che ritrae i baffi dalle loro posizioni prolungate.

“Abbiamo definito un oscillatore dei mammiferi dal punto di vista molecolare, elettrofisiologico, funzionale e meccanicistico”, afferma Fan Wang, professore di scienze cerebrali e cognitive del MIT e membro del McGovern Institute for Brain Research del MIT.

“È molto eccitante vedere un circuito e un meccanismo chiaramente definiti di come il ritmo viene generato in un mammifero”.

Wang è l’autore senior dello studio, che appare oggi in Natura. Gli autori principali dell’articolo sono i ricercatori del MIT Jun Takatoh e Vincent Prevosto.

Comportamento ritmico

La maggior parte della ricerca che ha identificato chiaramente i circuiti dell’oscillatore centrale è stata condotta negli invertebrati. Ad esempio, il laboratorio di Eve Marder presso la Brandeis University ha trovato cellule nel ganglio stomatogastrico di aragoste e granchi che generano attività oscillatoria per controllare il movimento ritmico del tubo digerente.

La caratterizzazione degli oscillatori nei mammiferi, in particolare negli animali che si comportano da svegli, si è rivelata molto impegnativa. Si ritiene che l’oscillatore che controlla la deambulazione sia distribuito in tutto il midollo spinale, rendendo difficile identificare con precisione i neuroni e i circuiti coinvolti.

L’oscillatore che genera la respirazione ritmica si trova in una parte del tronco cerebrale chiamata complesso pre-Bötzinger, ma l’esatta identità dei neuroni dell’oscillatore non è completamente compresa.

“Non ci sono stati studi dettagliati su animali che si comportano in stato di veglia, in cui è possibile registrare da cellule oscillanti identificate molecolarmente e manipolarle in un modo preciso”, afferma Wang.

Sbattere è un comportamento esplorativo ritmico prominente in molti mammiferi, che usano i loro baffi tattili per rilevare oggetti e percepire le trame. Nei topi, i baffi si estendono e si ritraggono a una frequenza di circa 12 cicli al secondo. Diversi anni fa, il laboratorio di Wang ha cercato di identificare le cellule e il meccanismo che controlla questa oscillazione.

Per trovare la posizione dell’oscillatore che sbatte, i ricercatori sono risaliti ai motoneuroni che innervano i muscoli dei baffi. Usando un virus della rabbia modificato che infetta gli assoni, i ricercatori sono stati in grado di etichettare un gruppo di cellule presinaptiche di questi motoneuroni in una parte del tronco cerebrale chiamata vibrissa intermedi reticular nucleus (vIRt). Questa scoperta era coerente con studi precedenti che mostravano che il danno a questa parte del cervello elimina lo sbattimento.

I ricercatori hanno poi scoperto che circa la metà di questi neuroni vIRt esprimono una proteina chiamata parvalbumina e che questa sottopopolazione di cellule guida il movimento ritmico dei baffi. Quando questi neuroni vengono silenziati, l’attività di sbattimento viene abolita.

Successivamente, i ricercatori hanno registrato l’attività elettrica da questi neuroni vIRt che esprimono parvalbumina nel tronco cerebrale di topi svegli, un compito tecnicamente impegnativo, e hanno scoperto che questi neuroni hanno effettivamente esplosioni di attività solo durante il periodo di retrazione dei baffi. Poiché questi neuroni forniscono input sinaptici inibitori ai motoneuroni baffi, ne consegue che il fruscio ritmico è generato da un segnale di protrazione del motoneurone costante interrotto dal segnale di retrazione ritmica di queste cellule oscillatorie.

“È stato un momento super soddisfacente e gratificante, vedere che queste cellule sono davvero le cellule dell’oscillatore, perché si attivano ritmicamente, si attivano nella fase di retrazione e sono neuroni inibitori”, dice Wang.

“Nuovi principi”

Il pattern di scoppio oscillatorio delle cellule vIRt viene avviato all’inizio della frusta. Quando i baffi non si muovono, questi neuroni si attivano continuamente. Quando i ricercatori hanno impedito ai neuroni vIRt di inibirsi a vicenda, il ritmo è scomparso e invece i neuroni oscillatori hanno semplicemente aumentato la loro velocità di attivazione continua.

Questo mostra i neuroni
Un’immagine fluorescente mostra neuroni oscillatori oscillanti tracciati virali (verdi) che esprimono parvalbumina (blu) e marker neuronale inibitorio vGat (rosso). Credito: I ricercatori

Questo tipo di rete, nota come rete inibitoria ricorrente, differisce dai tipi di oscillatori che sono stati visti nei neuroni stomatogastrici nelle aragoste, in cui i neuroni generano intrinsecamente il proprio ritmo.

“Ora abbiamo trovato un oscillatore di rete di mammiferi formato da tutti i neuroni inibitori”, afferma Wang.

Gli scienziati del MIT hanno anche collaborato con un team di teorici guidato da David Golomb della Ben-Gurion University, in Israele, e David Kleinfeld dell’Università della California a San Diego. I teorici hanno creato un modello computazionale dettagliato che delinea il modo in cui viene controllata la frusta, che si adatta bene a tutti i dati sperimentali. Un documento che descrive quel modello apparirà in un prossimo numero di neurone.

Il laboratorio di Wang prevede ora di studiare altri tipi di circuiti oscillatori nei topi, compresi quelli che controllano la masticazione e la leccatura.

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“Siamo molto entusiasti di trovare oscillatori di questi comportamenti di alimentazione e confrontare e contrastare l’oscillatore che sbatte, perché sono tutti nel tronco cerebrale e vogliamo sapere se c’è qualche tema comune o se ci sono molti modi diversi per generare oscillatori ,” lei dice.

Finanziamento: La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health.

A proposito di questa notizia di ricerca sulle neuroscienze comportamentali

Autore: Anne Trafton
fonte: MIT
Contatto: Anne Trafton – MIT
Immagine: L’immagine è attribuita ai ricercatori

Ricerca originale: Accesso libero.
Il circuito oscillatore oscillantedi Jun Takatoh et al. Natura


Astratto

Il circuito oscillatore oscillante

I recettori della superficie cellulare a passaggio singolo regolano i processi cellulari trasmettendo segnali codificati dal ligando attraverso la membrana plasmatica attraverso modifiche alle loro conformazioni extracellulari e intracellulari. Questa segnalazione transmembrana è generalmente iniziata dal legame del ligando ai recettori nella loro forma monomerica.

Mentre le successive interazioni recettore-recettore sono stabilite come aspetti chiave della segnalazione transmembrana, il contributo dei recettori monomerici è stato difficile da isolare a causa della complessità e della dipendenza dal ligando di queste interazioni.

Combinando nanodischi di membrana prodotti con espressione priva di cellule, misurazioni di trasferimento di energia di risonanza di Förster a singola molecola e simulazioni di dinamica molecolare, segnaliamo che il legame del ligando induce cambiamenti conformazionali intracellulari all’interno del recettore del fattore di crescita epidermico monomerico a lunghezza intera (EGFR).

Le nostre osservazioni stabiliscono l’esistenza di un accoppiamento conformazionale extracellulare/intracellulare all’interno di una singola molecola di recettore. Implichiamo una serie di interazioni elettrostatiche nell’accoppiamento conformazionale e troviamo che l’accoppiamento è inibito da terapie mirate e mutazioni che inibiscono anche la fosforilazione nelle cellule.

Collettivamente, questi risultati introducono un meccanismo facile per collegare le regioni extracellulari e intracellulari attraverso la singola elica transmembrana dell’EGFR monomerico e sollevano la possibilità che i cambiamenti conformazionali transmembrana intramolecolari sul legame del ligando siano comuni alle proteine ​​​​di membrana a passaggio singolo.

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